壳聚糖在纳米药物递送载体领域的应用现状(3)
2.3.2 共价交联法 共价交联法又称乳化交联法,是在一定条件下通过壳聚糖分子链上的氨基或羟基等与一些化学交联剂发生化学交联反应,从而制备出纳米药物载体,通常是先将壳聚糖加入乳化剂中形成W/O(油包水)剂型,再加入交联剂进行交联。最常用的交联剂是戊二醛,壳聚糖的氨基与戊二醛的醛基之间发生交联反应,并沉淀形成颗粒。OHYA等[28]首次报道了通过采用戊二醛交联壳聚糖上氨基的方法,制备出包覆抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的壳聚糖纳米球。XU等[29]在pH 值为6.5 的条件下采用戊二醛为交联剂制备了包覆紫杉醇的壳聚糖纳米粒子,负载有紫杉醇的壳聚糖纳米颗粒对紫杉醇的包封率达到94.01%;同时,利用紫外-可见光谱法评估了载有紫杉醇的壳聚糖纳米颗粒的体外药物释放曲线,结果显示7 d 后,在pH 值为7.4 的PBS 中释放了88.4%的紫杉醇。此外,随着紫杉醇浓度的增加,负载紫杉醇的壳聚糖纳米颗粒对前列腺癌细胞DU-145 的抑制率趋于增加。该结果表明,此方法制备的壳聚糖纳米载体能实现药物的缓控释放,并发挥药物本身的抑癌功效。
2.3.3 喷雾干燥法 喷雾干燥法是另外一种常见的纳米颗粒制备方法,它又分为传统的喷雾干燥法和新兴的喷雾冷冻干燥法。传统的喷雾干燥法是用于药物封装的常用方法之一。随着纳米封装技术在药物领域的快速发展,纳米喷雾干燥法又被用于改善药物配方和药物输送途径。传统的喷雾干燥法因其便捷性目前常被应用于载有蛋白质、疫苗抗原和药物的不同聚合物材料微粒的制备,为负载蛋白的壳聚糖纳米颗粒提供了一种简单高效的方法。通过此方法制备的颗粒为球形,表面光滑,粒径分布窄,显示出良好的药物稳定性和较高的药物包封率[30],其基本原理是液体在热气体(通常是空气)中雾化,从而瞬间获得粉末,液体可以是溶液、乳液或悬浮液[31]。
喷雾冷冻干燥法是相对较新的一种干燥技术,其过程一般包括3 个主要步骤:首先是将大量液体溶液分散成液滴,随后通过与冷流体直接接触使液滴凝固,最后在非常低的温度和压力下使凝固的液滴升华。在整个制备过程中雾化过程至关重要,它的加入使其区别于传统的冷冻干燥技术,因为它对液滴尺寸分布及随后通过喷雾冷冻干燥获得的粉末颗粒尺寸有直接影响,而冷冻剂的类型、剂量和暴露方式是决定冷冻速率的关键决定因素。通过此方法制备的颗粒呈球形,并且在快速冷冻过程中液滴内部不会发生相变[32]。
2.3.4 大分子复合法 大分子复合法又称聚电解质复合法,是将带有阴离子的大分子与带有氨基的壳聚糖阳离子电解质在溶液中进行复合,通过二者表面相反电荷之间的静电作用形成纳米粒子,不使用有机溶剂、化学交联剂及表面活性剂。SHARMA 等[33]用此法制备了负载IgA 的壳聚糖-葡聚糖纳米颗粒用于疫苗的递送,结果表明壳聚糖-葡聚糖的纳米复合物可以开发为简单有效的递送系统。
2.4 壳聚糖纳米药物载体在药物递送领域的应用基于壳聚糖为主要原料的纳米药物载体的制备已经日趋成熟,对其应用的研究方兴未艾。若以载体形状来分,可以分为颗粒/微粒、囊泡、胶体等载体;若以递送的药物来分,又可分为小分子药物载体、多肽/蛋白类药物载体、基因药物载体等;若以递送途径来分,其应用可以分为口服递送、经皮递送、注射递送及其他黏膜递送途径。下面就以壳聚糖纳米药物载体的递送途径不同对其分别予以介绍。
2.4.1 口服药物的递送 一般来说,口服是所有给药方式中最经济、方便的,与其他给药方式相比,它不会引起组织损伤或使患者感到不适。但由于胃肠道环境的特殊性,蛋白多肽类药物在通过胃肠道时会暴露在水解和酶促降解的条件下,从而损害口服药物的生物利用率,因此很多时候传统口服药物也会采取静脉注射的方式给药,以提高生物利用率和疗效。而基于聚合物的纳米颗粒能够负载治疗性蛋白质,并且能保持其构象结构和理化性质的稳定性,从而维持其生物学活性,根据聚合物的物理化学特性及载体的大小、形状、表面积和所带电荷性质有效地穿过肠道屏障[34]。IMPERIALE等[35]进行了壳聚糖基纳米颗粒包封干扰素α 的实验,实验中Balb/C 小鼠口服包封干扰素α 的壳聚糖纳米颗粒后,测得其生物利用度为56.9 ng/(h?L),血浆中检测到的干扰素α 浓度与皮下注射游离干扰素α 的浓度相似,在保证了药物有效利用的同时,也减轻了注射给药带来的不适。ZHANG 等[36]将羧甲基壳聚糖、磷脂和介孔碳结合并形成新型的纳米载体,再将抗肿瘤药物多西他赛包封其中,体外药物释放实验表明,载有药物的羧甲基壳聚糖/磷脂/介孔碳纳米颗粒具有良好的pH 值敏感性和缓控释放的能力,在模拟胃液介质中的释放量可忽略不计,在模拟肠道介质中的释放量可控。MAITY等[37]用壳聚糖和海藻酸盐制备pH 值响应的纳米颗粒,并成功封装类黄酮,其包封率> 90%,并且类黄酮能缓慢而持续释放;体内研究显示,将其经口服递送至由链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠后具有显著的降血糖作用,且整个实验过程中没有明显的细胞毒性反应。MU 等[38]合成了槲皮素-壳聚糖共轭物用于口服递送阿霉素,以通过增加其水溶性打开紧密连接并绕过P-糖蛋白来提高其口服生物利用度;所制备的槲皮素-壳聚糖共轭物自组装成胶束,小粒径(136.9 nm)和强ζ 电势(+16.2 mV)包封阿霉素,可以提高包封率,槲皮素-壳聚糖共轭物-阿霉素胶束在胃肠模拟液(pH=1.2/pH=7.4)中显示出缓释曲线,且比游离阿霉素的细胞摄取高2.2倍。因此,基于壳聚糖的纳米载体为原本不易口服的药物提供了未来口服的可能性,若未来能应用于临床,相较于有创性的给药方式能很大程度上减少患者治疗过程中的痛苦。
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