壳聚糖在纳米药物递送载体领域的应用现状(2)
2.2 壳聚糖纳米药物载体纳米药物载体一般是指粒径在纳米尺寸(1-100 nm)或由纳米尺寸材料组成的药物载体,因其展现了很多传统药物载体所不具备的理化性质,是解决传统药物载体在水溶性、靶向能力、生物毒性等问题的最有前景的技术之一,在医药领域引起研究者们的极大关注[19]。为了解决传统药物存在的问题,目前已经开发出很多形状结构不同、性能各异的纳米药物载体,如纳米颗粒、纳米管/棒、纳米水凝胶、纳米胶束和纳米囊泡等,在结构上有核壳结构、空腔结构、网状结构等。
得益于纳米药物载体的飞速发展,结合壳聚糖良好的生物学特性,基于壳聚糖的药物载体日渐成为药物递送研究领域的热点之一。同时,为了提高其生物利用率开发了不同的智能响应型药物载体,如pH 值敏感型药物载体。WANG 等[20]合成了基于壳聚糖-香草醛亚胺的双pH 值响应纳米胶束,胶束内负载有染料木黄酮,在生理pH 值(约7.4)条件下是稳定的,而在癌细胞外的pH 值(约6.8)下,羰基硫中的氨基被质子化而带正电,促使胶束靠近并吸附到带负电的癌细胞上,随后进入癌细胞;在癌细胞内的低pH 值(约5.0)下,对pH 值敏感的苯甲酸亚胺发生裂解,负载染料木黄酮的纳米胶束被破坏后释放出染料木黄酮,以达到治疗癌症的目的,并减少药物在转运过程中不必要的损耗。
除此之外,还有温度敏感型药物载体、光敏感型载体、葡萄糖敏感型药物载体等。LIU 等[21]将可控制的热敏基团引入羧甲基壳聚糖分子中构建了光热敏感的羧甲基壳聚糖纳米球载体,同时负载了吲哚菁绿和阿霉素,对吲哚菁绿和阿霉素的最佳载药量分别达到23.46%和21.27%,结合吲哚菁绿良好的光热转化效果和阿霉素的高化疗效率,建立了基于光热化学疗法的联合治疗系统;在近红外辐射下能产生活性氧并释放阿霉素实现光热化疗,能有效抑制HepG-2 细胞的生长。HORO 等[22]通过含有邻硝基苄衍生物的可光裂解接头将5-氟尿嘧啶的前体药物与低分子质量壳聚糖共价结合,构建了光敏感型药物载体,此载体在用λ=365 nm 紫外光照射时分解形成邻亚硝基苯甲醛并释放5-氟尿嘧啶,在此过程中没有因药物过早泄漏和突然释放而造成不必要的细胞毒性,提高了用药的生物安全性能。XIAO 等[23]制备了一种新型葡萄糖敏感壳聚糖-聚环氧乙烷(壳聚糖/聚环氧乙烷=1 ∶0.5-1 ∶2.5)水凝胶,该水凝胶能根据环境葡萄糖刺激自动调节甲硝唑的释放,在更高的葡萄糖浓度下能释放更多的药物,为预防或治疗糖尿病型牙周炎提供了新的思路。
除了上述基于壳聚糖的智能型纳米药物载体,还有很多研究通过改变载体结构和配比制备了新型载体,也得到了很好的效果。
2.3 壳聚糖纳米药物载体的制备方法随着壳聚糖纳米药物载体的研究逐渐深入,其制备方法和手段也丰富多样,总体包括共价交联法、离子交联法、大分子复合法、沉淀析出法、化学改性自组装法、喷雾干燥法、反相胶束法、滤筛法和乳液液滴凝聚法等方法。该文就目前常用的几种方法进行简单介绍,见表1。
表1 |壳聚糖纳米载体主要制备方法的比较
2.3.1 离子交联法 离子交联法是制备壳聚糖纳米药物载体最常用的方法之一,它通过聚阴离子交联剂与携带有正电荷的聚阳离子壳聚糖通过静电吸附发生交联而制备纳米粒子,可通过改变交联剂与壳聚糖的比例来控制纳米药物载体的粒径大小及表面电荷。有研究表明,交联剂三聚磷酸钠与壳聚糖的质量比在1 ∶6-1 ∶3 之间为宜[6]。离子交联法的反应条件温和,可在室温下进行,无需有机溶剂,通过电喷雾工艺处理后能形成大小均匀的纳米颗粒[24]。CALVO 等[25]首次将此方法用于壳聚糖纳米粒子的制备,他们将含有三聚磷酸钠的水相溶液加入到含有壳聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的第二水相溶液中,通过离子间的胶凝过程自发形成纳米粒子凝胶。魏谭军等[26]采用专一性壳聚糖内切酶法制备了低分散度壳聚糖,再采用三聚磷酸钠间静电作用的离子交联法制备壳聚糖纳米颗粒,通过控制反应体系的pH 值、壳聚糖浓度和调节壳聚糖与三聚磷酸钠的体积比,制备出了分散性较好的壳聚糖纳米颗粒。SYDOW 等[27]用离子交联法制备了两种粒径大小不同的壳聚糖纳米粒子,其中壳聚糖与三聚磷酸钠之比均为3 ∶1,并且将转化生长因子β3 封装于制备的壳聚糖纳米粒子中,通过将其放入37 ℃改良的PBS(添加0.1%BSA)观察蛋白质释放情况,实验结果表明,两组壳聚糖纳米粒子在24 h 内均有大量的释放。这说明离子交联法制备的壳聚糖纳米药物载体在递送生物大分子药物方面具有较好的能力。
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